在北美，高致病性 H5N1 分支 2.3.4.4b 病毒自 2021 年以来一直在禽类中传播，并在哺乳动物物种中发现，包括家畜奶牛等不寻常宿主。

2024 年，在牛中发现了高致病性 H5N1 分支 2.3.4.4b 病毒，该病毒在美国 16 个州的牛群中传播。2.3.4.4b 进化支病毒宿主范围的扩大和传播引起了对其向人类溢出的严重关切。

截至 2025 年 1 月 6 日，美国已确认 66 例高致病性 H5N1 病毒感染病例，其中许多与牛接触有关。然而，最近的疫情已导致发现与家禽有关的人间病例。

此外，从德克萨斯州一名奶牛场工人身上分离出的一种病毒与牛病毒密切相关，这表明这可能是牛与人直接传播的结果。这些病例报告的症状从轻度呼吸道疾病到结膜炎不等，仅记录了一例死亡，与历史上与高致病性 H5N1 感染相关的 50% 死亡率形成鲜明对比。

在本研究中，研究人员评估了历史上和当代感染 HPAI H5N1 病毒的人肺泡上皮的病毒复制、免疫反应和细胞存活。

首先，用 3 株 HPAI H5N1 分离株感染来自成人干细胞衍生的 hLOs 和诱导多能干细胞衍生的人肺类器官（ihLOs）的肺泡2型（AT2）细胞。

其中包括来自牛（A/bovine/Ohio/B24OSU-342/2024）和人类（A/Texas/37/2024）的当代分离株，以及来自 2004 年死亡病例的历史人类分离株（A/Vietnam/1203/2004）。

研究小组发现，与牛分离物相比，历史上的分离物在 hLOs 和 ihLOs 中复制了更高的滴度。然而，与牛分离物相比，德克萨斯人分离物表现出更强的复制适应性，可能是由于 PB2 E627K 突变的存在，该突变与哺乳动物宿主的复制增加有关。

接下来，研究小组量化了肺类器官中的细胞死亡。被历史分离物感染的类器官细胞死亡较早；感染其他分离株也会引起细胞死亡，但在接种后 96 小时，所有三株分离株的细胞死亡水平相似，表明外部因素可能控制体内致病性。

此外，他们量化了干扰素（IFN）刺激基因（ISGs）的诱导，如 ISG15 和 ISG20，以及促炎细胞因子：IFN-β、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素6 （IL-6）和 IL-1β。

历史分离物感染的类器官中 ISG 诱导最高，在 hLOs 中最明显。相比之下，当代分离株似乎抑制 ISG 反应，特别是在 hLOs 中，尽管可以检测到病毒复制。hLOs 中 ISG 反应的抑制表明当代分离株对人类干扰素系统的适应。

促炎细胞因子表现出不同的模式：当代分离株感染的 ihLOs 和牛或历史分离株感染的 hLOs 表现出最强的诱导作用。这些免疫激活的差异可能部分解释了在当代感染中观察到的疾病严重程度降低的原因。

总之，该研究调查了感染 H5N1 型高致病性病毒分离株的人肺泡上皮细胞的病毒复制、免疫反应和细胞存活。

与历史上的分离株相比，当代病毒分离株在肺类器官中的复制减少，这合理地解释了为什么最近携带进化支 2.3.4.4b 病毒的人类流感病例会导致轻微疾病。

此外，当代分离株对抗人类 IFN 系统的能力可能有助于降低 2.3.4.4b 进化支病毒的疾病严重程度。历史上的分离物诱导了更高的 ISG 诱导，而当代分离物诱导的诱导降低了，尽管可以检测到病毒复制。

总体而言，目前在牛和其他哺乳动物中流行的高致病性 H5N1 分支 2.3.4.4b 病毒似乎比历史上的高致病性病毒对人类造成的严重疾病要小；但是，应持续监测影响其传播和致病性的变化。

• 1878年：在意大利北部首次将禽流感描述为“家禽瘟疫”，确定为一种导致家禽高死亡率的传染病。

  
  

• 1959年：在苏格兰首次发现 H5N1 疫情，影响鸡群。

  
  

• 1997年：H5N1 病毒首次在香港感染人类，造成 18 人感染，6 人死亡；约有 130 万只鸡被扑杀以控制疫情。

  
  

• 2003年：H5N1 在人类中再次出现，中国报告了病例，并在几个亚洲国家的家禽中广泛暴发。

  
  

• 2004年：H5N1 扩散到更多的亚洲国家，导致重大家禽疫情和人类感染，越南和泰国出现显著病例。

  
  

• 2005年：在中国青海湖的候鸟中发现 H5N1；病毒通过鸟类迁徙传播到欧洲、中东和非洲。

  
  

• 2006年：H5N1 到达印度、北非和欧洲，在野鸟种群和家禽中造成疫情。

  
  

• 2007年：在日本、英国和沙特阿拉伯等国发生重大 H5N1 疫情，影响家禽和野生鸟类。

  
  

• 2008-2019年：全球多次爆发高致病性禽流感，各种亚型（如 H5N8、H7N9）导致鸟类感染和散发人间病例，特别是在亚洲。

  
  

• 2020-2024年：H5N1 分支 2.3.4.4b 成为主要分支，在亚洲、欧洲、非洲和美洲的野生鸟类和家禽中造成广泛暴发；人间病例仍然罕见，但受到密切监测。