30 多年前，科学家发现，因阿尔茨海默病去世的患者大脑中单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）DNA 的检出率显著高于健康人群。在携带载脂蛋白 E4（APOE4）基因且单纯疱疹病毒 1 型反复激活的个体中，阿尔茨海默病发病率更高。

此前体外和体内啮齿类动物实验表明，感染单纯疱疹病毒 1 型的小鼠会出现神经炎症及蛋白质异常，包括阿尔茨海默病特征性的 β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积和 tau 蛋白病变。本研究进一步探讨了人类疱疹病毒感染相关转座元件（TEs）在阿尔茨海默病特异性神经退行中的作用。

转座元件（TEs）是可移动的遗传片段，一旦激活便能在基因组中迁移。它们插入新位点时可能干扰邻近基因的功能。衰老与 TE 活性升高密切相关，此前研究已发现 TE 异常激活与多种认知障碍相关。

研究人员从宗教修会研究（ROS/MAP）、拉什记忆与衰老项目（Rush Memory and Aging Project）及西奈山脑库（MSBB）获取基因功能数据，并分析了阿尔茨海默病晚期患者与非阿尔茨海默病患者前脑的单细胞转录组，以识别人类疱疹病毒阳性阿尔茨海默病大脑中易导致神经纤维缠结（NFT）形成的分子变化。

研究按细胞亚群评估 TE 激活变化，并分析其与 Aβ 和 tau 病理的关联，同时通过人类疱疹病毒阳性前脑样本验证结果。

• APOE4 基因型个体的脑内人类疱疹病毒 RNA 检出率更高。根据 Braak 分期和 CERAD 评分，阿尔茨海默病晚期患者脑内人类疱疹病毒 RNA 表达水平显著升高。
  

• 多个 TE 在人类疱疹病毒阳性阿尔茨海默病脑中被广泛激活，而在健康脑中未发现。这些变化与神经炎症和小胶质细胞激活相关。
  

• 长散在核元件（LINE）家族（尤其是 LINE1 亚型）在阿尔茨海默病患者的星形胶质细胞和小胶质细胞中上调，可能通过 G 蛋白偶联受体（GPCR）刺激细胞存活与增殖。
  

• LINE1 TE 还上调了长链非编码 RNA NEAT1 和肌醇三磷酸激酶 B（ITPKB）。其中，NEAT1 已被证实与阿尔茨海默病进展及神经炎症相关。
  

• 阿尔茨海默病患者脑内前 10 个差异激活的 TE 表达与健康人群显著不同，提示其诊断潜力。部分 LINE1 亚型 TE 在女性中表现出特异性变化。

在单纯疱疹病毒 1 型感染的脑类器官中，抗人类疱疹病毒药物（如伐昔洛韦和阿昔洛韦）部分纠正了 TE 的广泛激活。研究人员进一步通过人工智能分析 8000 万份健康记录发现，接受上述药物治疗的单纯疱疹病毒 1 型感染者阿尔茨海默病发病率显著降低，且 75 岁及以上人群及女性患者改善更明显。

体外实验表明，伐昔洛韦治疗虽未阻止 tau 蛋白聚集的形成，但加速了其分解，从而抑制其进展为神经纤维缠结（NFTs）。

此外，伐昔洛韦治疗还降低了 tau 蛋白的磷酸化水平，灭活了长散在核元件（LINE TEs），并通过刺激自噬逆转了 LINE1-open reading frame 1p (ORF1p) 的聚集，且未影响蛋白质表达水平。

抗人类疱疹病毒药物可能通过抑制病毒在再激活期间的复制，阻止病毒在感染宿主细胞内的增殖，从而降低未来罹患阿尔茨海默病的风险。

• 研究揭示某些脑细胞在阿尔茨海默病斑块形成中的作用