1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击胰腺，摧毁产生胰岛素的 β细胞。其结果是，血糖水平显著升高，必须通过胰岛素疗法进行控制。胰岛素抵抗是与 1型糖尿病相关的一种重要代谢紊乱，部分原因是皮下注射胰岛素的给药方式导致门静脉-外周血胰岛素浓度梯度受损。

多项研究已证实胰岛素抵抗与心血管风险之间存在关联。但这些研究未能确定这种关联是由肌肉胰岛素抵抗还是肝脏胰岛素抵抗驱动的。理解这一点将有助于结合辅助疗法，制定针对性的干预措施来减少胰岛素抵抗，这也可能为1型糖尿病患者带来心脏保护作用。

二甲双胍是一种廉价且安全的口服药物，通常用于治疗 2型糖尿病，有时也作为超说明书用药的辅助疗法用于 1型糖尿病，以管理胰岛素抵抗。尽管它是治疗 2型糖尿病的常用药，但其作用机制仍不明确。

先前的一项研究揭示，二甲双胍通过改变肌肉和肝脏中的葡萄糖代谢来治疗 2型糖尿病。此外，它能增加生长分化因子15 的循环水平，这是一种应激调节激素，参与抑制食欲以及调节体重和血糖水平。多项研究强调了二甲双胍在降低心血管风险和死亡率方面的作用。

迄今为止，尚无研究使用金标准的高胰岛素-正常血糖钳夹技术直接评估二甲双胍对成年 1型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响。

研究仅招募了 20 名无糖尿病的成年人进行基线研究。研究人员侧重于识别与肌肉和肝脏胰岛素抵抗相关的生化和临床特征。随后，进行了“二甲双胍治疗的 1型糖尿病胰岛素抵抗”研究，这是一项单中心、为期六个月的 3 期随机、安慰剂对照试验。

INTIMET 研究旨在验证以下假设：与安慰剂相比，在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍会降低成年 1型糖尿病患者的肝脏胰岛素抵抗。此外，这种治疗可以在不引起任何不良反应的情况下改善心脏代谢指标。

该研究共招募了 40 名 1型糖尿病患者和 20 名非糖尿病患者。1型糖尿病参与者年龄在 20 至 55 岁之间，空腹 C肽水平低于 0.3 nmol/L，HbA1c 水平低于 9.5%（80 mmol/mol）。相比之下，对照组参与者仅需满足年龄和一般健康标准。所有参与者在研究开始前 30 天内均非吸烟者或未接触过二甲双胍。

基线研究完成后，1型糖尿病参与者被随机分配至二甲双胍组或安慰剂组。两组接受外观相同的药物：前 7 天服用 500 毫克药片，随后 7 天服用 1000 毫克，最后在剩余的 26 周治疗期内服用 1500 毫克。

研究收集了饮食数据、视网膜照片和尿白蛋白与肌酐比值。分别使用内源性葡萄糖生成和非酯化脂肪酸来测量肝脏和脂肪的胰岛素敏感性。基于葡萄糖输注率数据评估肌肉胰岛素敏感性。还评估了肌肉胰岛素抵抗与心血管风险标志物（包括动脉僵硬度和血脂谱）之间的关系。

在 1型糖尿病队列中，参与者的平均年龄为 37.4 岁，60% 为男性，1型糖尿病病程约为 22.9 年，BMI 为 26.3 kg/m²，HbA1c 为 7.5%，每日胰岛素总剂量为 0.6 单位/公斤/天。使用每日多次胰岛素注射和胰岛素泵的 1型糖尿病患者比例相近。

同样，在健康队列中，参与者年龄约为 37 岁，60% 为男性，BMI 为 26.2 kg/m²，HbA1c 为 5.1%。值得注意的是，患有和未患 1型糖尿病的参与者在性别、年龄或人体测量学特征方面没有差异。

在基线时，与对照组参与者相比，1型糖尿病组在肝脏、脂肪组织和肌肉方面表现出显著更高的胰岛素抵抗。他们显示出比对照组更高的 EGP，并且在低剂量阶段的 NEFA 分别升高至 0.08 mmol/L 和 0.02 mmol/L。这一发现意味着胰岛素介导的抑制肝葡萄糖释放和脂肪分解功能受损。这些参与者在高剂量阶段的 GIR 也较低，分别为 61.9 µmol/kgFFM/min 和 87.7 µmol/kgFFM/min，表明胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取功能受损。

基线评估还显示，1型糖尿病参与者的血清可溶性细胞间粘附分子1 和 GDF15 水平更高。此外，这些患者表现出较低的血尿酸、胰岛素样生长因子-1和甘油三酯水平，以及较高的性激素结合球蛋白和高密度脂蛋白胆固醇浓度。肌肉胰岛素抵抗与心血管危险因素密切相关，突显了其可能作为1型糖尿病血管并发症关键驱动因素的作用。

40 名参与者中，有 37 人完成了 26 周的干预期，两组的用药依从率相似。二甲双胍治疗没有显著改变 EGP。尽管两组的 GIR 均随时间增加，但组间差异不显著。此外，从基线到干预 26 周，组间在 NEFA 方面未观察到显著差异。

与安慰剂相比，二甲双胍显著降低了每日胰岛素总剂量，且不受年龄、性别、基线HbA1c、基线 BMI 和胰岛素输送方法的影响。在 26 周内，试验组之间在 HbA1c 或血糖变异性方面未观察到差异。二甲双胍干预不影响空腹胰高血糖素水平或钳夹期间胰高血糖素对胰岛素的反应。二甲双胍还显著增加了循环 GDF15 水平，这与其已知的生物学效应一致。

研究发现二甲双胍耐受性良好，没有显著的副作用。尽管为期 6 个月的二甲双胍治疗未能改善直接测量的胰岛素抵抗，但它降低了胰岛素剂量需求。

即使在钳夹测量的胰岛素敏感性没有改善的情况下，节省胰岛素和减少外周高胰岛素血症仍可能提供长期的心血管益处。然而，该研究存在局限性，包括样本量适中、种族多样性有限以及排除了 HbA1c 较高的个体，这可能影响结果的普适性。

• 全球儿童与青少年糖尿病负担加剧，2型糖尿病成主因但1型致死率更高