T细胞是检测和消灭癌症的主要抗癌免疫细胞。每个T细胞表面都有一种特殊的检测蛋白，即T细胞受体，它与单个与癌有关的蛋白结合在一起，这是一个刺激免疫细胞消灭癌的过程。St.Jude Children's Research 医院的研究团队表明，T细胞受体和癌蛋白之间的"中等"结合强度在小鼠模型中产生了最佳的抗癌活性。

当T细胞与其他免疫细胞结合，提醒T细胞肿瘤存在时，它的抗癌潜力在生命早期就被决定了。现在人们已经充分意识到，不受控制的肿瘤确实可以被患者的细胞识别出来，但已经失去了杀死肿瘤的能力，随后因战斗而耗尽。

为了解这种耗尽状态所做的努力表明，在最初的免疫反应中，T细胞实际上能够杀死肿瘤，但随后失去了杀伤潜能。由于这些 "祖细胞" T细胞保留着巨大的抗肿瘤潜能，因此人们对于如何维持这些细胞以及促进它们转变到无功能性耗尽的T细胞的机制有着极大的兴趣。 

研究人员发现，祖T细胞与肿瘤观察免疫细胞之间的紧密联系决定了祖T细胞后代的功能。如果结合过于紧密或松散，则先祖T细胞发育成衰竭的细胞。只有当亲本细胞的T细胞受体达到了中等结合强度时，才会产生杀死癌效应细胞。

“这确实是一个美丽而简单的机制”。 Youngblood说道。“最佳刺激能使T细胞持续接触到能够提供健康或良好信号的细胞，而在低刺激下，T细胞不能保持与癌蛋白表达细胞的接触，因此它会移动，然后进入更抑制毒性的状态。”

作者特别发现，最好的接触需要在 T细胞和树突状细胞之间，一种不同类型的白细胞。树突状细胞在癌症监测中起着至关重要的作用。树突状细胞在遇到肿瘤后，向亲本T细胞呈现出癌相关蛋白片段。当T细胞受体结合到所呈现的癌蛋白在适当的强度范围内时，研究人员发现T细胞在体外和体内的增殖和活化都有所增加。如果结合力太弱，亲本细胞就会远离树突状细胞，并有自己的功能障碍。科学家们确定了与每个结果相关的基因和表观遗传修饰，为改进未来基于T细胞的疗法提供了资源。

目前的免疫疗法严重依赖T细胞。其中一组治疗方法，免疫检查点抑制剂或阻断，防止肿瘤关闭T细胞。当先祖T细胞池被耗尽，只有完全耗尽的T细胞仍然存在时，这种方法的成功性是有限的。将 Youngblood 实验室的发现纳入新疗法的开发以及给药时间，可以提高疗效。

Youngblood 说：“祖T细胞群是对检查点封锁的反应，而不是耗尽T细胞。” “如果你没有这样的人群，你永远不会对检查点封锁产生治疗性反应。了解是什么控制着从祖细胞到功能失调的衰竭状态的转变，这将使我们能够在实体肿瘤环境中推进基于T细胞的基础免疫治疗。”

除了检查点抑制剂，这个结果还有助于改进免疫疗法，用人工T细胞受体重组患者的免疫细胞。这种人工嵌合抗原受体（CAR）靶向选择的癌症相关蛋白（抗原），导致T细胞杀伤肿瘤。这些发现为抗原受体靶标的选择提供了证据。

“当T细胞进入肿瘤微环境时，我们需要更加关注它的刺激” Youngblood 说。“仅仅选择任何肿瘤抗原是不够的。” 在为治疗性疫苗接种或 CAR-T细胞等方法选择抗原时，我们必须选择一种能提供最佳信号的肿瘤抗原。我们现在知道要问：它们是否太强了？他们太弱了吗？还是说他们刚刚好？”