全世界每年有 200 多万人患有结直肠癌，这是导致癌症相关死亡的主要原因之一。研究表明，这种疾病与西方的生活方式有关，包括身体活动不足和不健康的饮食，结直肠癌的发病率正在上升，特别是在 50 岁以下的人群中。有强有力的证据支持肠道微生物群失调和某些特定细菌在促进结直肠癌中的作用。

大肠杆菌和核梭杆菌的致病菌株已被确定为结直肠癌的危险因素。已知一些大肠杆菌菌株携带能够产生大肠杆菌蛋白的基因。这种毒素会导致脱氧核糖核酸（DNA）损伤，并被发现与炎症性肠病和结直肠癌有关。这也表明，细菌引起的炎症可能会加剧结直肠癌的进展。

在本研究中，研究人员研究了 pks⁺大肠杆菌 11G5 菌株产生的大肠杆菌毒素导致 DNA 双链断裂和细胞周期阻滞的结合机制，以进一步了解这些致病菌株如何促进结直肠癌的发展。

来自人类肠道类器官的研究报告称，大肠杆菌蛋白直接与 DNA 结合，导致在结直肠癌患者中经常检测到的突变。然而，允许 pks⁺大肠杆菌直接与肠细胞接触的过程以及大肠杆菌蛋白到达宿主细胞 DNA 的机制尚不清楚。

为了研究 pks⁺大肠杆菌如何导致结直肠癌，研究人员使用小鼠模型和培养细胞进行了一系列实验。他们使用肠道屏障受损的小鼠模型来研究 pks⁺大肠杆菌染色剂与肠道内膜之间的相互作用。小鼠口服暴露于 pks⁺大肠杆菌菌株，观察细菌感染相关肿瘤的发展。

4 周后对组织样本进行组织病理学方法和免疫染色，评估肿瘤负荷，量化大肠杆菌的存在，并评估结肠内的侵袭水平。用扫描电镜观察细菌菌落的大小和肠道上皮的定位。

通过分析炎症标志物如 C-X-C 基序趋化因子配体1（CXCL1）和白细胞介素（IL）17A 和 1β 来确定炎症水平。此外，进行转录组学分析以检查结肠上皮细胞和免疫细胞中肿瘤相关基因的表达。

此外，研究人员使用突变型 pks⁺大肠杆菌 11G5 菌株，缺乏大肠杆菌蛋白，或两种细菌毛粘附素基因 FimH 或 FimlH 之一，并将其与野生型 11G5 菌株进行比较，以评估它们与上皮细胞结合并导致 DNA 损伤的能力。该研究还使用人类结肠细胞培养物，通过免疫荧光和流式细胞术等体外损伤分析来测量 DNA 损伤。

研究发现，pks⁺大肠杆菌 11G5 菌株的感染促进了肠道屏障减弱的小鼠结肠直肠癌的进展。感染 pks⁺大肠杆菌 11G5 菌株的小鼠出现了更严重的肿瘤相关指标，如更高的肿瘤侵袭性和结肠重量增加，而对照组小鼠的肠道屏障没有受损。

此外，与停留在肠腔内的大肠杆菌对照菌株相比，pks⁺大肠杆菌 11G5 菌株能够强烈粘附上皮细胞并侵入肠壁，形成与结肠上皮细胞直接相关的大菌落。这表明 pks⁺大肠杆菌 11G5 菌株通过浸润结肠组织促进结直肠癌的进展。

感染小鼠还显示出更高水平的促炎细胞因子，如 IL-17A、il -1 β 和 CXCL1。转录组学分析还揭示了促进肿瘤发展的途径的激活，如上皮细胞到间质细胞的转化途径。

然而，只有感染了产生大肠杆菌素的大肠杆菌 11G5 菌株的小鼠才会造成更多的 DNA 损伤。此外，由于缺乏粘附素基因的突变菌株不能紧密地附着在上皮细胞上，因此发现细菌毛粘附素基因对 pks⁺大肠杆菌 11G5 的促肿瘤作用至关重要。感染了 FimH 和 FimlH 突变株的小鼠肿瘤生长减慢，上皮浸润降低，DNA 损伤减少。

综上所述，该研究报告了与 pks⁺ 大肠杆菌感染相关的结直肠癌的进展需要细菌与结肠上皮细胞的强粘附以及大肠杆菌蛋白诱导 DNA 损伤。靶向细菌粘附素如 FimH 和 FimlH 可能为减缓细菌驱动的结直肠癌进展提供潜在的治疗策略。