这些发现挑战了先前的假设，表明这些药物的有效性主要不是由膳食碳水化合物含量决定的，而是取决于某些植物源性化合物及其微生物代谢物的存在与否。

饮食干预会影响药物反应和疾病进展。临床前研究表明，饮食可以减缓肿瘤生长并提高抗癌药物活性。

生酮饮食（KD）因其即使在胰腺癌中也能增强治疗反应的能力而受到关注。虽然生酮饮食本身不影响胰腺肿瘤的生长，但它能与化疗和PI3Ki产生协同作用，减缓肿瘤生长并延长生存期。

然而，这项研究揭示了这种协同作用的机制与碳水化合物限制无关，而是与膳食植物化学物质含量和肠道微生物组有关。

饮食在其宏量营养素组成之外的多个方面存在差异。例如，标准啮齿动物饲料含有未精制的食物（如大豆、鱼），但啮齿动物生酮饮食则含有纯化的成分（如牛奶酪蛋白、油脂）。

这些纯化饮食在多个维度上与标准饲料不同。重要的是，生酮饮食和对照纯化饮食都缺乏标准饲料中存在的许多植物化学物质，这些物质在大豆等植物性成分中含量丰富。

当比较在多个维度上存在差异的饮食时，确定饮食的哪些方面驱动结果至关重要。

研究人员创建了一种富含碳水化合物的对照纯化饮食（CPD），其宏量营养素与标准饲料相匹配，但使用的是纯化成分。这使得能够与标准饲料进行直接比较，以分离出植物化学物质的影响。

研究人员使用 CPD 和 KD 饮食，在小鼠的胰腺 KPC 异体移植瘤模型上测试了 PI3K α 特异性抑制剂阿培利西（alpelisib）的抗癌活性。

虽然这些饮食本身并未直接减小肿瘤体积，但 CPD 和 KD 都使肿瘤对阿培利西更敏感。KD 联合阿培利西导致体重减轻，而 CPD 则使小鼠能够维持体重。

这表明阿培利西在 CPD 下耐受性更好。在使用其他 PI3K 抑制剂以及在乳腺癌模型中观察到了类似的趋势。CPD 改善的耐受性成为一种治疗优势。

研究人员推测微生物组的变化可能是饮食- PI3Ki 协同作用的基础。他们使用喂食标准饲料或 CPD 的小鼠进行了测试，这些小鼠接受或不接受阿培利西和/或抗生素鸡尾酒（ANVM）处理。

单独使用抗生素不影响肿瘤生长，但在喂食标准饲料的小鼠中，抗生素增强了阿培利西的疗效，使其达到与 CPD 相当的水平。当抗生素添加到 CPD 中时，这种效果没有进一步改善。

在单个抗生素中，氨苄西林（ampicillin）显示出最强的效果，而万古霉素（vancomycin）和甲硝唑（metronidazole）效果较弱。新霉素（neomycin）未见益处。

KD 和 CPD 都增加了阿培利西的血清水平。抗生素鸡尾酒也提高了喂食标准饲料小鼠的阿培利西水平，其中氨苄西林的影响最大。

研究团队发现，维持较高的药物谷浓度（而不仅仅是峰浓度）对于有效控制肿瘤至关重要。

在体外实验中未发现粪便细菌能分解阿培利西后，他们排除了微生物代谢作为主要因素。相反，静脉注射研究表明，CPD 和抗生素减慢了阿培利西的清除速度，这指向宿主代谢的改变。

肝脏基因表达分析显示，CPD、KD 和抗生素都抑制了多个药物处理基因，包括 Cyp3a11（人类CYP3A4 的小鼠同源基因）。

利托那韦（ritonavir），一种 CYP3A 抑制剂，进一步增加了喂食标准饲料小鼠的药物暴露量，证实了肝脏在代谢阿培利西中的作用。在食蟹猴中也观察到了类似的效果。

研究人员推测饲料中的大豆诱导了 Cyp3a11 的表达。他们在 CPD 中用大豆蛋白替代酪蛋白，结果降低了药物暴露量。这可能源于大豆分离物中的蛋白质或植物化学物质。

为了区分这些变量，研究人员设计了一种新的 CPD，使用大豆植物化学物提取物，同时保持酪蛋白作为蛋白质来源。这也降低了药物暴露量，表明大豆来源化合物在其中起作用。

进一步的实验揭示，植物化学物质、微生物群和肝脏酶之间的相互作用共同决定了 PI3Ki 的有效性。令人惊讶的是，异黄酮并非关键化合物。

研究人员采用生物测定引导的方法，确定大豆皂醇 B（soyasapogenol B, SSBag）——一种大豆来源的微生物组代谢物——是活性成分。大豆中的大豆皂苷（soyasaponins）被微生物组转化为大豆皂醇（soyasapogenols）。

大豆含有两种大豆皂苷——SSA 和 SSB——它们分别转化为 SSAag 和 SSBag。这些皂苷元（aglycones）在标准饲料中不存在，但在肠道微生物群完整、喂食富含大豆饮食的小鼠体内积累。

SSAag 和 SSBag 都能激活小鼠的 PXR（孕烷X受体），该受体控制药物处理基因。SSAag 显示出更强的激活能力。喂食仅含 0.1% SSA 的 CPD 的小鼠，其 Cyp3a11 表达和阿培利西代谢增加。

这种饮食降低了阿培利西的抗癌功效。抗生素逆转了这些效应，证实了微生物组在产生活性大豆皂苷代谢物中的作用。

这项研究证实，生酮饮食与 PI3K 抑制剂之间的协同作用并非依赖于低碳水化合物摄入，而是依赖于缺乏那些会改变药物代谢的特定植物化学物质。

微生物组来源的大豆皂醇激活了代谢 PI3K 抑制剂的肝脏酶，降低了其有效性。不含这些植物化学物质的饮食能维持更高的药物水平并改善肿瘤控制。

未来的研究应确定负责产生大豆皂苷元的细菌，并探索其在人体中的存在是否与药物暴露和治疗反应相关。

代谢方面的物种特异性差异需要进一步研究，以便将结果转化应用于人类。