欧洲人未至，麻风已千年：古DNA揭示美洲麻风病本土起源
通过对 4000 年前基因组进行测序，科学家揭示麻风病在欧洲人抵达南美洲前数千年就已存在，重塑了对其起源和传播的认知。
近期发表在《Nature Ecology and Evolution》期刊上的一项研究中，研究人员分析了来自 4000 年前人类遗骸的麻风分枝杆菌基因组，揭示了麻风病在美洲的悠久历史。
研究概述
麻风病（又称汉森氏病）由麻风分枝杆菌和 M. lepromatosis 引起。M. lepromatosis 被认为是汉森氏病的第二种致病病原体，与更严重的疾病形式相关，包括卢西奥现象和弥漫性瘤型麻风病。未经治疗的感染者可能发展为慢性周围神经病变和身体损伤。许多感染者无症状，这为诊断和防控带来了挑战。
古代麻风分枝杆菌基因组分析表明其传染潜力跨越数千年。人类是汉森氏病的主要宿主，但病原体在动物中的存留引发了对其作为人畜共患传染源的担忧。九带犰狳是已知的麻风分枝杆菌携带者，而红松鼠可同时携带 M. lepromatosis 和麻风分枝杆菌。最近在考古啮齿动物骨骼中检测到麻风分枝杆菌，表明历史上存在跨物种传染。
目前对 M. lepromatosis 的演化历史和分布认知有限，仅有少数感染病例通过分子技术确认。研究显示其在东南亚和美洲存在。结合古代与现代基因组数据的分析一致支持麻风分枝杆菌起源于美洲以外的观点，但 M. lepromatosis 在考古背景中的检测此前未见报道。
研究与方法
本研究中，研究人员分析了来自不同考古遗址的 4000 年前人类骨骼遗骸中的 M. lepromatosis 基因组。首先，从智利的五个考古遗址中采集了 41 具个体的 19 块骨骼和 35 颗牙齿样本，这些样本均存在疑似感染的病理损伤。
论文指出，尽管两名感染者的骨骼变化与汉森氏病一致，但仅凭这些变化无法确诊，凸显了分子分析对确认的重要性。研究人员提取了少量组织并构建 DNA 文库进行测序。
通过无假设方法筛选数据以检测多种病原体后，在两份考古组织中发现数千个与 M. lepromatosis 同源的 DNA 片段：一份来自埃尔塞里托遗址男性个体 ECR003 的牙齿，另一份来自拉埃拉杜拉遗址男性个体 ECR001 的胫骨。放射性碳测年显示这两份样本距今约 3900 至 4100 年。
研究人员使用基于现代麻风分枝杆菌参考组设计的探针富集 DNA 文库，尽管覆盖度不均，但仍获得了高质量的古代基因组。随后通过竞争性比对区分不同分枝杆菌物种。以现代墨西哥患者分离的 M. lepromatosis 基因组为参考，ECR003 和 ECR001 的平均基因组覆盖度分别为 74 倍和 45 倍。
此外，研究人员基于基因组退化现象，探究了麻风分枝杆菌与 M. lepromatosis 的分化程度。泛基因组分析显示两者高度分化，约半数蛋白编码区序列同源性低于 50%。基于比对的进一步分析表明，两者核苷酸相似性仅约 25%。
通过分析 16S 核糖体 RNA 基因座，研究人员发现麻风分枝杆菌是 M. lepromatosis 的近亲，尽管二者分化显著。
随后，研究聚焦于 M. lepromatosis 内部的多样性，构建了保守的系统发育树，包含两个古代基因组、四个现代人类基因组和六个现代红松鼠基因组。结果显示，啮齿动物与人类相关谱系明显分离，古代基因组形成了所有人类 M. lepromatosis 序列的姐妹分支。
研究还质疑了此前报道的印度 M. lepromatosis 基因组，竞争性比对表明其与麻风分枝杆菌同源性更高。
通过结合放射性碳测年数据和现代基因组采集年份，研究人员构建了时间校准系统发育树，估算演化速率与分化时间。M. lepromatosis 的演化速率约为每年每位点 6.91×10-9 次替换，与麻风分枝杆菌的估算值一致。其最近共同祖先（tMRCA）的中位时间约为 2.68 万年前，但可用基因组数量有限导致时间范围跨度较大（4206 至 11.534 万年前）。人类宿主基因组的分化时间约为 1.26 万年前（范围 5304 至 4.9659 万年前），而红松鼠谱系的 tMRCA 仅为 440 年前。
图：a. 智利半干旱地区的地图，显示了正在研究的两个考古遗址的位置。坐标采用通用横墨卡托（UTM）系统（WGS 84基准，19J区）；数值以东向和北向（m）给出。地图是在QGIS中的MapTiler插件内创建的。
b. 产生M. lepromatosis两个古基因的骨骼元素：左图，ECR001的胫骨（比例尺，5厘米）；右图，ECR003的牙齿（比例尺，0.5厘米）。
研究结论
综合而言，研究揭示了 M. lepromatosis 独特的演化历史。这一可追溯至更新世-全新世过渡期的深时间线，与麻风分枝杆菌和鼠疫杆菌等其他主要病原体形成鲜明对比——后者被认为是在新石器时代随农业兴起而出现的。
M. lepromatosis 感染在南美洲早于欧洲或大洋洲人群接触的时期发生，暗示病原体可能通过早期人类迁徙事件传播，或由当地其他宿主物种长期携带。后一种情况表明其当前分布源于殖民时代后的扩散，使其成为少数已知起源于美洲的疾病之一。
论文从“One Health”视角呼吁加强对动物宿主的监测，以更好地理解该疾病的生态学和人畜共患潜力。
期刊参考
Ramirez DA, Sitter TL, Översti S, et al. 4,000-year-old Mycobacterium lepromatosis genomes from Chile reveal long establishment of Hansen’s disease in the Americas. Nature Ecology & Evolution, 2025. DOI: 10.1038/s41559-025-02771-y, https://www.nature.com/articles/s41559-025-02771-y
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