AD 是一种渐进性神经退行性疾病，以记忆力丧失、认知力下降和行为变化为特征。它通常导致老年人痴呆。它涉及到大脑中的 β 斑块和神经原纤维纠缠的积累，导致脑细胞的死亡和脑功能的恶化。证据表明，Aβ 的产生主要与兴奋性神经元有关。然而，最近的研究表明，其他细胞类型也可能产生 Aβ。研究表明，体外培养的 OLs 可产生可检测水平的 Aβ。考虑到 OL 谱系细胞在灰质和白质中都很丰富，并且髓磷脂的变化已知与 AD 相关，本研究的研究人员在体内研究了 OL 是否有助于 Aβ 斑块负担。他们的目标是了解 OLs 在 AD 中的作用，这可能会揭示不同细胞类型如何促进疾病进展的新见解，可能会为治疗策略开辟新的途径。

研究人员分析了野生型小鼠和人类神经系统的单核核糖核酸测序（snRNA-seq）和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集，分析了淀粉样蛋白发生途径基因的表达，包括 APP（淀粉样蛋白前体蛋白）、BACE1 （β 位点 APP切割酶1）、PSEN1（早老素1）和 PSEN2（早老素2）在主要中枢神经系统（CNS）细胞群中的表达。CNS 细胞群，包括兴奋性神经元、抑制性神经元、少突胶质细胞前体细胞、成熟少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞和周细胞，被用于分析。此外，研究人员使用各种技术，包括免疫标记和原位杂交(ISH)，验证了 APP 在小鼠和人类 OLs 中的表达。建立了新的AD小鼠系，以评估 OLs 和 ExN 对 Aβ 产生的贡献。将 APPNLGF 敲入小鼠与 Bace1fl/fl 小鼠杂交，在特定细胞类型中使用 Cnp-Cre 敲除 OLs 和 Nex-Cre 敲除 ExN，条件敲除 Bace1。应用 Western blotting 分析 APP 处理变化。采用薄层显微镜（LSM）对小鼠脑内淀粉样斑块进行成像，并采用电化学发光法测定 Aβ 水平。

本研究发现神经元和 OLs 均表达淀粉样蛋白通路基因。APP 在 OLs 中的表达在小鼠和人体组织中均得到证实。新型 AD 小鼠系显示，与对照组相比，OL-Bace1^cKO;AD 小鼠的斑块负担减少了30%，而 ExN-Bace1^cKO;AD 小鼠的斑块负担减少了 95-98%。这表明 exn 来源的 Aβ 对斑块的形成至关重要。尽管淀粉样蛋白基因在 OLs 中高表达，但与神经元相比，它们对总体 Aβ 沉积的贡献较小。

斑块负荷与 Aβ 的产生呈非线性关系，而神经元 Aβ 对于达到斑块形成的阈值水平至关重要。ExN-Bace1cKO;AD 脑组织中残留的 Aβ 主要来源于 OLs。功能分析显示，由于 Bace1 cKO，神经元或轴突丰度没有变化，髓磷脂谱保持不变。研究结果表明，虽然 OLs 有助于 Aβ 的产生，但其产生 Aβ 的效率低于神经元。

总之，该研究通过建立原发性 Aβ 病理，首次提供了 OLs 显著促进 AD 的体内证据。小鼠斑块的减少与 aducanumab 和 lecanemab 抗体治疗的效果相当。尽管 ExN 衍生的 Aβ 仍然是快速斑块形成所必需的，但目前的发现将一些焦点从单纯的 ExN 转移到 AD 病理中的 OLs。研究结果还表明，与广泛的 BACE1 抑制相比，在 OLs 中特异性靶向 BACE1 可能提供一种副作用更少的治疗策略。此外，如果在 Aβ 达到有害水平之前给药，它支持 BACE1 抑制剂预防淀粉样变性的潜力，为开发更有效的 AD 治疗提供了新的见解。