褪黑素是由松果体在体内自然产生的一种激素，它有助于调节身体的睡眠-清醒周期。褪黑素水平在黑暗期间升高，在白天期间下降。化学结构相同的该激素合成版本常被用于治疗失眠（难以入睡和/或保持睡眠）和时差反应。这类补充剂在许多国家（包括美国）作为非处方药广泛可得。在美国，非处方补充剂不受监管，因此每个品牌的补充剂在效价、纯度等方面可能有所不同。

在这项研究中，研究人员将长期使用褪黑素的人（长期使用的定义是在其电子健康记录中有记载达一年或更长时间）归类为"褪黑素组"。相比之下，那些在医疗记录中从未有过褪黑素记录的人被归类为"非褪黑素组"。

褪黑素补充剂作为安全的助眠剂被推广和销售；然而，缺乏证明其长期心血管安全性的数据，这促使研究人员研究使用褪黑素是否会改变心力衰竭的风险，特别是在慢性失眠患者中。根据美国心脏协会《2025 年心脏病与中风统计报告》，心力衰竭发生在心脏无法泵出足够的富氧血液以满足身体器官正常工作时，是一种常见疾病，影响着美国 670 万成年人。

研究人员使用一个大型国际数据库（TriNetX全球研究网络），回顾了 5 年内患有慢性失眠、且健康记录中有褪黑素使用记录并服用超过一年的成年人的电子健康记录。他们与数据库中同样患有失眠但健康记录中从未有过褪黑素记录的同龄人进行了匹配。如果参与者先前已被诊断患有心力衰竭或曾被开具其他睡眠药物的处方，则被排除在分析之外。

• 在失眠成年人中，电子健康记录显示长期使用褪黑素（12 个月或更长时间）的人，在 5 年内发生心力衰竭的几率比匹配的非使用者高出约 90%（分别为 4.6% 对 2.7%）。

• 当研究人员分析那些至少配有两份间隔至少 90 天的褪黑素处方的人时，也得到了类似的结果（高出 82%）。（褪黑素在英国仅能凭处方获得。）

• 服用褪黑素的参与者因心力衰竭住院的可能性几乎是不服用褪黑素者的 3.5 倍（分别为 19.0%  对 6.6%）。

• 在 5 年期间，褪黑素组的参与者因任何原因死亡的可能性几乎是非褪黑素组的两倍（分别为 7.8% 对 4.3%）。

美国心脏协会 2025 年科学声明《多维睡眠健康：定义及其对心脏代谢健康的影响》撰写小组主席 Marie-Pierre St-Onge 博士表示："我很惊讶医生会为失眠开具褪黑素处方并让患者使用超过 365 天，因为褪黑素（至少在美国）并未被批准用于治疗失眠。在美国，褪黑素可以作为非处方补充剂服用，人们应该意识到，没有适当的适应症不应长期服用。" St-Onge 博士未参与此项研究，她是纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心内科系营养医学教授、卓越睡眠与昼夜节律研究中心的主任。

该研究存在一些局限性。首先，数据库包括要求褪黑素处方的国家（如英国）和不要求处方的国家（如美国），而患者所在地点并非研究人员可用的去标识化数据的一部分。由于研究中的褪黑素使用仅基于电子健康记录中药物条目识别出来的人，所有在美国或其他不要求处方的国家将其作为非处方补充剂服用的人都会被归入非褪黑素组；因此，分析可能无法准确反映这一点。住院数据也高于初次诊断心力衰竭的数据，因为住院时可能输入一系列相关的诊断代码，并且这些代码可能并不总是包含新诊断心力衰竭的代码。研究人员也缺乏关于失眠严重程度和是否存在其他精神疾病的信息。

"更严重的失眠、抑郁/焦虑或使用其他助眠药物可能与褪黑素使用和心脏风险都有关联" Nnadi 说道。 "此外，虽然我们发现的关联引起了人们对这种广泛使用的补充剂的安全担忧，但我们的研究无法证明直接的因果关系。这意味着需要更多的研究来检验褪黑素对心脏的安全性。"

• 该研究纳入了 130,828 名被诊断患有失眠的成年人（平均年龄 55.7 岁；61.4% 为女性）。

• 研究数据来自成立于 2013 年的 TriNetX，这是一个不断增长的、可用于研究的真实世界去标识化患者数据全球网络。

• 65,414 名参与者至少被开具过一次褪黑素处方，并且报告服用至少一年。

• 为进行比较（对照组），研究人员检查了第二组人群——那些从未被开具过褪黑素处方的人，并根据人口统计信息、健康状况和用药情况等 40 个因素与服用褪黑素组进行了匹配。

• 如果参与者已被诊断患有心力衰竭或曾被开具其他类型的安眠药（如苯二氮卓类药物）处方，则被排除在外。

• 褪黑素组和对照组在年龄、性别、种族/民族、心脏和神经系统疾病、心脏和神经系统疾病药物、血压和体重指数方面进行了匹配。研究人员查看了匹配日期之后五年内的电子医疗记录。

• 对于主要发现，研究人员搜索了与初次诊断心力衰竭相关的代码。次要发现包括与心力衰竭相关的住院或死亡的代码。

• 在初步分析之后，研究人员通过进行敏感性分析来验证其发现的可信度。这涉及略微改变标准：他们要求褪黑素组的参与者至少配有两份间隔至少 90 天的褪黑素处方。这一调整旨在确定经确认的褪黑素处方持续时间是否影响了结局。

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